Universidad
Politécnica de Madrid

18.11.24

Un equipo multidisciplinar de científicos de las Universidad Politécnica de Madrid (UPM) y del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid han desarrollado nanopartículas inteligentes multitarea capaces de destruir de forma selectiva un tipo de células del sistema inmunitario que ayudan al tumor a crecer e invadir los tejidos sanos. Este novedoso nanosistema puede cargarse con diferentes combinaciones de agentes terapéuticos y allanar el camino para el desarrollo de nanomedicinas personalizadas para diversos tipos de tumores.

Los tumores sólidos no son simples aglomeraciones de células malignas, sino que son tejidos enormemente complejos donde habitan diferentes células que juegan un papel primordial en la progresión del tumor. A lo largo del desarrollo de un tumor sólido, las células tumorales son capaces de “secuestrar” a las células del sistema inmunitario haciéndolas trabajar a favor de la progresión del tumor, por ejemplo, mediante la liberación de factores de estimulación de crecimiento celular, o induciendo la construcción de nuevos vasos sanguíneos que rieguen de nutrientes el tejido maligno en crecimiento. Dentro de este grupo de células “secuestradas” destacan los macrófagos. Los macrófagos son células que patrullan incesantemente el organismo en busca de agentes patógenos, como bacterias o virus, a los que destruyen engulléndolos. Una vez que los macrófagos caen dentro del control de las células malignas, estos actúan como si estuviesen frente a una herida, en lugar de frente a una amenaza, de tal forma que empiezan a liberar factores de crecimiento y ayudan a vascularizar el tejido convirtiéndose en lo que se conoce como macrófagos asociados a tumor, aliados muy valiosos del tejido tumoral.

Por otro lado, a medida que un tejido tumoral crece la cantidad de oxígeno que llega al tejido es cada vez menor, ya que la velocidad de producción de vasos sanguíneos no es tan rápida como para irrigar convenientemente toda la masa tumoral. Esto genera un estado hipóxico que hace que estos macrófagos asociados a tumor centren aún más sus esfuerzos en ayudar al tejido a crecer y vascularizarse, provocando un “efecto llamada” que atrae a más y más macrófagos a la zona. Como dato ilustrador de este efecto, en muchos casos casi el 50% de la masa tumoral que se elimina por cirugía en determinados tumores sólidos son macrófagos que acudieron a la zona. Por si esto no fuera suficientemente malo, la presencia de estos macrófagos impide la acción de otras células del sistema inmunitario, como los linfocitos T o las natural killers, que también van a verse atraídas hacia el tumor, y que tendrían capacidad para destruir el tejido maligno si no estuviesen presentes los macrófagos. Existen diferentes fármacos en la clínica con capacidad para destruir macrófagos, pero generalmente presentan toxicidad elevada y pueden dar lugar a efectos secundarios graves, ya que sólo sería necesario eliminar los macrófagos asociados a tumor, no el resto de los macrófagos que patrullan por el organismo, que son imprescindibles para el correcto desempeño del sistema inmunitario.

En el trabajo desarrollado por el equipo de investigación se han desarrollado nanomateriales inteligentes capaces de eliminar de forma selectiva macrófagos asociados a tumor, al mismo tiempo que se normalizan los niveles de oxígeno en el tejido. Estos nuevos nanomateriales de tamaño similar al de los virus (alrededor de 100 nanómetros), reciben el nombre de protocélulas, y están formados por un núcleo de sílice provisto de miles de pequeños poros con capacidad para albergar combinaciones de fármacos tóxicos para los macrófagos, y combinaciones de enzimas capaces de generar oxígeno a partir de descomposición de la glucosa. Con el fin de incrementar la durabilidad de las enzimas generadoras de oxígeno, estas se recubrieron a su vez con una fina envoltura polimérica altamente resistente a las condiciones presentes en el organismo. La superficie de las protocélulas se decoró con moléculas de un derivado sintético de manosa, que es un tipo de azúcar que se une de forma selectiva a receptores celulares presentes en la superficie de los macrófagos, especialmente de los macrófagos asociados a tumor. De esta forma, cuando las protocélulas entran en contacto con la superficie de los macrófagos asociados a tumor, actúan como diminutos “caballos de Troya” siendo engullidas rápidamente liberando los fármacos de forma segura en el interior de los macrófagos causando su destrucción. De forma paralela, las enzimas transportadas son liberadas también en el proceso de internalización en los macrófagos actuando como generadores de oxígeno en el tejido. Estos sistemas se han ensayado en modelos celulares bajo flujo dinámico que simulan las condiciones presentes en los tumores sólidos, observándose que las protocélulas son capaces de destruir selectivamente poblaciones de macrófagos empleando dosis de nanopartículas muy reducidas, lo que ha demostrado su potencial eficacia como agente antitumoral.

A) Esquema de protocélulas: Núcleo de sílice provista de porosidad capaz de albergar combinaciones de agentes terapéuticos recubierto de bicapa lipídica y enzimas encapsuladas, B) imagen de microscopía electrónica de las protocélulas, C) microscopía de fluorescencia donde se observan las protocélulas (verde) en el interior de los macrófagos, los fármacos liberados que se acumulan en el núcleo celular (rojo) y el contorno de la membrana celular de los macrófagos (línea punteada en blanco). Fuente: UPM.

Según informa Alejandro Baeza, investigador de la UPM, “actualmente, estamos poniendo en marcha un estudio en modelo animal de neuroblastoma, un tipo de tumor pediátrico muy agresivo, donde estudiaremos de forma más exhaustiva la selectividad y seguridad de este nuevo agente terapéutico”. Los investigadores esperan que la información que se obtenga con estos ensayos permita estudiar su aplicación en humanos a medio plazo.

El proyecto de investigación gracias al cual se han desarrollado nanopartículas inteligentes capaces de destruir las células del sistema inmunitario que ayudan a los tumores a desarrollarse se ha llevado a cabo en el seno de una colaboración establecida desde hace varios años entre los grupos de investigación del Dr. Alejandro Baeza García, Profesor en la Universidad Politécnica de Madrid y el equipo del Dr. Manuel Ramírez Orellana del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús de Madrid. Para los ensayos biológicos también se ha contado con la colaboración del Dr. Diego Megías del Instituto de Salud Carlos III. El proyecto ha sido financiado a través del Ministerio de Ciencia e Innovación, Agencia Estatal de Investigación (Proyectos PID2019-106381RB-I00 y PID2022-141917OB-I00).